Élu sénateur démocrate du Missouri en 1934, il est élu vice-président de Franklin D. Roosevelt, en novembre 1944. Franklin D. Roosevelt, président des États-Unis depuis novembre 1933, a très peu informé son vice-président des affaires du pays. Si bien, qu’à la mort de ce dernier en avril 1945, Harry Truman lui succédant est assez inexpérimenté. Il représente les États-Unis à la conférence de Potsdam qui s’ouvre le 17 juillet pour décider du sort de l’Allemagne vaincue et de la conduite de la guerre contre le Japon.
Il décide de mettre un terme à la guerre contre le Japon en utilisant la bombe atomique, à deux reprises sur les villes de Hiroshima et Nagasaki les 6 et 9 août 1945. Le 2 septembre suivant, la capitulation du Japon met un terme à la Seconde Guerre mondiale.
Dans les relations avec l’URSS, il prône, à partir de 1947, une politique de fermeté visant à empêcher l’expansion du communisme en dehors de l’URSS : c’est le containment (« endiguement »). Cette ligne idéologique a un levier économique, le plan Marshall qui est une aide financière pour la reconstruction des États européens, et un levier militaire, l’Organisation du Traité de l’Atlantique Nord (OTAN), signé entre douze États en avril 1949.
A partir du 24 juin 1948, les Occidentaux doivent faire face au blocus de Berlin-Ouest, imposée par l’URSS. Le gouverneur de la zone américaine Lucius Clay, organise le pont aérien permettant de ravitailler la ville, avec, le soutien de Washington. Staline lève le blocus le 12 mai 1949.
Réélu président en 1948, Harry Truman, conformément à sa doctrine de containment place, en 1950, les États-Unis à la tête des forces de l’ONU aux côtés de la Corée du Sud contre la Corée du Nord soutenue par les Soviétiques.
Le républicain Dwight David Eisenhower lui succède en 1952.